基本概述
YAP（Yes-associated protein，Yes相關蛋白）和
TAZ（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，含PDZ結合基序的轉錄共激活因子，也稱WWTR1）是Hippo信號通路的兩個主要下游效應分子
。它們最初由Sudol于1994年發現，在進化上高度保守，果蠅中的同源物為Yorkie
。
結構特征
| 特征 | YAP | TAZ |
|---|
| 氨基酸同源性 | 約40%序列保守 | 約40%序列保守 |
| WW結構域 | 2個 | 1個 |
| PDZ結合基序 | 有 | 有（名稱來源） |
| 轉錄激活域(TAD) | 有 | 有 |
| DNA結合域 | 無（需結合轉錄因子） | 無（需結合轉錄因子） |
關鍵結構域：
WW結構域：介導蛋白質-蛋白質相互作用，識別PPxY基序
轉錄激活域（TAD）：具有雙重功能，既參與轉錄起始復合物（PIC）組裝，又促進RNA聚合酶II延伸
TEAD結合域：與轉錄因子TEAD家族相互作用
核心調控機制
Hippo通路依賴性調控
通路激活時（Hippo ON）：
MST1/2激酶磷酸化LATS1/2
LATS1/2磷酸化YAP/TAZ的特定絲氨酸位點（YAP的S127，TAZ的S89等）
磷酸化的YAP/TAZ與14-3-3蛋白結合，滯留于細胞質
最終被泛素-蛋白酶體系統降解
結果：抑制細胞增殖，促進凋亡
通路失活時（Hippo OFF）：
LATS1/2失活，無法磷酸化YAP/TAZ
YAP/TAZ去磷酸化，轉入細胞核
與TEAD1-4等轉錄因子結合
激活靶基因（如CTGF、CYR61、AREG等）表達
結果：促進細胞增殖、抑制凋亡、誘導干細胞特性
非Hippo通路依賴性調控
生物學功能
1. 機械信號轉導（Mechanotransduction）
基質硬度：在硬基質上，YAP/TAZ定位于細胞核并激活轉錄；在軟基質上，滯留于胞質失活
細胞密度：低密度時核定位（增殖），高密度時胞質定位（接觸抑制）
細胞形態：伸展細胞激活YAP/TAZ，圓形細胞抑制
剪切應力：血流剪切應力調節血管內皮和平滑肌細胞中的YAP/TAZ活性
2. 干細胞調控
3. 血管生成
調控內皮細胞形態、行為和功能
促進內皮細胞增殖、遷移和管腔形成
參與病理性血管生成和腫瘤血管擬態
與疾病的關系
腫瘤
YAP/TAZ在多種實體瘤中普遍激活，是癌癥發生發展的關鍵驅動因子
：
| 腫瘤類型 | YAP/TAZ作用 |
|---|
| 肝癌 | 促進腫瘤發生，與MYC協同 |
| 胃癌 | 通過上調MYC啟動腫瘤發生 |
| 肺癌 | KRAS驅動模型中促進腫瘤進展 |
| 乳腺癌 | 誘導化療耐藥，維持干細胞特性 |
| 膠質母細胞瘤 | 低氧誘導核轉位，促進EMT和遷移 |
| 神經母細胞瘤 | 維持腫瘤起始細胞的干細胞特性 |
促癌機制：
誘導細胞增殖和抑制凋亡
促進上皮-間質轉化（EMT）和轉移
維持癌癥干細胞特性
誘導化療和靶向治療耐藥
纖維化疾病
肝纖維化：YAP/TAZ促進肝星狀細胞活化和膠原沉積
肺纖維化：YAP過度表達促進肺成纖維細胞增殖
心血管疾病
靶向治療策略
由于YAP/TAZ在腫瘤中的核心作用，針對它們的靶向治療成為研究熱點
：
抑制YAP/TAZ-TEAD相互作用：如Verteporfin（維替泊芬）
已獲FDA批準用于黃斑變性治療
在多種腫瘤中顯示抗癌活性，可誘導凋亡并減少干細胞特性
靶向轉錄激活域（TAD）：阻斷與TAF4、Mediator復合物的相互作用
恢復Hippo通路活性：激活上游激酶MST1/2和LATS1/2
總結
YAP和TAZ作為Hippo通路的核心效應分子，是連接細胞外信號（機械力、細胞密度、細胞形態）與細胞核內轉錄程序的關鍵橋梁。它們通過 shuttling 于細胞質和細胞核之間，精細調控細胞增殖、分化、干細胞特性和組織再生。在癌癥中，YAP/TAZ的異常激活是驅動腫瘤發生、轉移、干細胞特性和治療耐藥的關鍵因素，因此成為潛力的治療靶點。
